PCSK9阻害薬はLDL受容体の分解に関わる PCSK9（プロ蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）蛋白を阻害することでLDL受容体を持続発現させLDLコレステロール値を低下させます。
PCSK9とは？
PCSK9はproproteiin covertase subtillsin/kexin type 9（プロ蛋白転換酵素サブチリシン/ケキシン9型）の略になります。読み方はPCSK9で「ピーシーエスケーナイン」と読みます。PCSK9はLDL受容体の分解を促進する酵素です。主に肝臓で発現しており、その他には小腸、腎臓、膵臓、脳などに発現しています。
LDL受容体のリサイクリング
LDLコレステロール（LDL-C）はLDL受容体と肝細胞表面で結合した後に、LDL受容体と共に細胞内に移り、リソソームにLDL-Cを受け渡します。その後、LDL受容体はリサイクリングされて、再び細胞表面に移り、LDLと結合する時を待ちます。
LDL受容体はPCSK9と結合すると、細胞でリサイクルされることなく、リソソームで分解するフローになります。LDL受容体が分解されるとLDL-Cが結合する受容体が減り、循環血中のLDL-Cを上昇させることになります。
PCSK9 蛋白質定量系の開発（株式会社BML）より
PCSK9阻害薬の作用機序
PCSK9阻害薬は上記の機構でPCSK9がLDL受容体に結合するのを阻害し、LDL受容体が肝細胞内で分解されることを阻害します。これによりLDL受容体が減少することを抑制し、細胞内へのLDL-C取り込みを増加させ、結果として循環血中のLDL-Cを減少させることができます。
レパーサ注の解説
2024年1月現在、日本国内においてPSCK9阻害薬はアムジェン・バイオファーマが製造販売元でアステラス製薬から発売されているレパーサ注（一般名：エボロクマブ（遺伝子組換え））のみが該当します。
エボロクマブの製造方法と保存方法
PCSK9に特異的に結合するヒト免疫グロブリン（Ig）を産生するチャイニーズハムスター卵巣細胞から産生されます。製剤になった後は2～8℃で保存します。25℃や30℃前後で保存した場合、高分子量種の増加傾向が認められています。また、光に不安定であることがわかっています。
PCSK9に対する特異性
PCSK9というタンパク質はサブチリシンプロテアーゼファミリーに属します。サブチリシンプロテアーゼファミリーにはPCSK9以外にPCSK1、PCSK2、PCSK4、PCSK7及びFurinなどのタンパク質があります。これらのタンパク質はPCSK9と構造が似ているので、エボロクマブが誤って結合する可能性がありました。
その為、医薬品の承認申請時に特異性を評価して、PCSK9以外には結合せず、PCSK9に特異的に結合する事が確認されています。
▼関連記事：PCSK1、PCSK2、PCSK4、PCSK7、Furinとは？それぞれの役割
中和抗体の発現
抗体であるエボロクマブ（などの抗体医薬品等）を異物と認識して、エボロクマブに対する抗体（＝A）が投薬する患者さん自身に発現することがあります。上記Aの抗体を抗エボロクマブ抗体と呼びます。この抗エボロクマブ抗体の中でもエボロクマブの機能を失活させてしまう（＝中和する）抗体を中和抗体と呼びます。この抗体ができるとエボロクマブが薬として効かなくなります。
エボロクマブの国内外臨床試験では、抗エボロクマブ抗体が発現した被験者の割合は1%未満と低く、いずれの被験者にも中和抗体の発現は認められませんでした。
副作用
副作用は注射部位反応（疼痛、紅斑、内出血、腫脹など）、肝機能異常などが認められています。
ステム
ステムは-umabになります。ヒトモノクローナル抗体のステムになります。
構造式
各成分の構造式は次のようになっています（英名の太字＋下線の部分はステムの部分です）。アミノ酸配列はただの暗号のようになっていますが、表の下に関連記事のリンクを貼っています。
| エボロクマブ（遺伝子組換え） Evolocumab (Genetical Recombination) |
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アルファベットが並んでいるのはアミノ酸残基の記号です。以下の記事で解説しています。
▼関連記事：人体を構成するアミノ酸20種類とその構造、略称
また、抗体って？L鎖って？H鎖って？というのを以下の記事で解説しています。
▼関連記事：抗体とは？軽鎖（L鎖）、重鎖（H鎖）についても解説
過去に日本ではPCSK9阻害薬として、エボロクマブ（製造販売元：アムジェン、販売名：レパーサ）とアリロクマブ（製造販売元：サノフィ、販売名：プラルエント）が販売されていましたが、アムジェンの特許権が有効であり、サノフィが特許権を侵害しているとした知財高裁の判決が最高裁決定により確定し、アリロクマブは販売中止になりました。2024年1月現在、PCSK9阻害薬の日本国内での販売はエボロクマブのみとなっています。
参考
レパーサ皮下注140mgペン添付文書
レパーサ皮下注140mgペン審査報告書
アムジェン株式会社プレスリリース｜2020年5月8日
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