小腸コレステロールトランスポーター阻害薬（英名：Small intestinal cholesterol transporter inhibitor）は食事と胆汁のコレステロールの小腸からの吸収を阻害することにより、高コレステロール血症を治療する薬です。小腸コレステロールトランスポーターとして、日本ではエゼチミブ（先発医薬品名：ゼチーア）が発売されています。
どうやって阻害するの？
エゼチミブは小腸に存在するNiemann-Pick C1 Like 1(NPC1L1)という蛋白質（コレステロールトランスポーター）に結合し、コレステロール輸送を阻害します（下図）。
これにより腸管よりコレステロールの吸収が阻害され、体内に吸収されるコレステロールが減少、LDL受容体により血中よりLDLコレステロールが吸収され、血中LDLコレステロール値を下げます。
コレステロールは食事から摂取するコレステロールと体内で生合成されるコレステロールがあります。体内のコレステロールの2
3割は食事から摂取したもの、7～8割は体内で生合成されたものと言われています。
| 英名 | 日本名 | 英名 | 日本名 |
| Acetyl CoA | アセチルCoA （リンク） | ACAT | アシルCoA： コレステロール アシル転移酵素 |
| bile duct | 胆管 | cholesterol | コレステロール |
| Chol ester | コレステロールエステル | chylomicron | カイロミクロン |
| chylomicron remnants | カイロミクロン レムナント | diet | 食事 |
| dietary choresterol | 食事性コレステロール | enterocyte | 腸細胞 |
| free chol | 遊離コレステロール | hepatocyte | 肝細胞 |
| intestinal lumen | 腸管内腔 | lymph | リンパ |
| LDL | 低密度リポタンパク質 | LDL receptor | LDL受容体 |
| micelle | ミセル | plant sterol | 植物ステロール |
| plasma | 血漿 | synthesis | 合成 |
| VLDL | 超低密度リポタンパク質 |
なぜ肝臓で合成されたコレステロールが腸管へ？
上図では、肝臓で合成されたコレステロールが一度胆汁分泌で腸管へ排出された後に、再度腸管で吸収され肝臓に戻る流れになっています。これはなぜなのでしょう？
胆汁酸の役割
胆汁分泌として排出される胆汁酸は体内でコレステロールから合成されます。そして、この胆汁酸は小腸内で脂質の分解と吸収を促進する手助けをしています。具体的には、膵液リパーゼを活性化し、リパーゼ（酵素）が働きやすいpHに調節します。また中性脂肪を乳化して、リパーゼの働きを助けます。
胆汁酸は脂肪分解物や脂溶性ビタミンなどの脂質とミセルを形成することによって溶解させ、腸壁から吸収しやすくしています。
上記の胆汁酸の働きは空腸まで続き、回腸に達したときに胆汁酸の大部分は吸収されます。大腸に達した胆汁酸も少し吸収され、最終的には95～98％が再吸収されます。再吸収されなかった分の胆汁酸は糞便中にて排出されます。
失われた胆汁酸と同量の分が肝臓でコレステロールを原料に新たに生合成されて、体内の胆汁酸量が一定に保たれるようになっています。
エゼチミブの代謝と腸肝循環
上記の 肝臓→胆汁排泄→小腸→肝臓 と回る循環を腸肝循環といいます。腸肝循環は胆汁酸だけでなく、薬でも起こります。肝臓で代謝された薬の抱合体などが胆汁とともに排泄されたあとに小腸へ達し、一部は再吸収されるものもあります。
このため、腸肝循環が起こる薬剤は血中薬物濃度が他の薬剤と異なる挙動を示します。
エゼチミブの開発時の検討で、エゼチミブも腸肝循環が起こると推測されています。エゼチミブが代謝される際には小腸から吸収され、小腸組織でグルクロン酸抱合を受け、門脈、肝臓を経て胆汁中に排泄されます。
そして、胆汁と一緒に再び小腸にたどり着いたエゼチミブのグルクロン酸抱合体は腸内細菌叢や小腸組織由来のβ-グルクロニダーゼにより徐々に脱抱合されてエゼチミブに戻り、再び再吸収され腸肝循環すると推測されています。
1日1回の投与の用法で作用が持続する理由もこの腸肝循環によるものと考えられています。
また、エゼチミブのグルクロン酸抱合体は2種類同定されていますが、生体内で大多数を占める抱合体にはコレステロール吸収阻害作用があると実験結果より示唆されています。もう片方の抱合体は存在量が痕跡量または検出限界量以下であることがわかっています。
副作用
CK上昇や消化器症状などがあります。
第一選択薬ではない？
審査報告書での総合評価によると「第一選択薬とは考えにくいものの、高コレステロール血症に対する有効性は示されていると判断した。」と記載されています。また、スタチンとの併用療法が有効という研究結果もあります。
ステム
ステムは-imibeで、脂質異常症治療薬のステムになります。
構造式
エゼチミブの構造式は次のようになっています（英名の太字＋下線の部分はステムの部分です）。
| エゼチミブ Ezetimibe |
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参考資料
・ゼチーア錠10mg｜インタビューフォーム
・ゼチーア錠10mg｜審査報告書
・Niemann–Pick C1 Like 1 (NPC1L1) an intestinal sterol transporter｜Harry R. Davis Jr. et al
・胆汁酸｜帝京大学
・コレステロール｜e-ヘルスネット（厚生労働省）
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